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[农药资讯]建议收藏!什么是QSAR(定量构效关系)? [复制链接]

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一、什么是QSAR?
定量结构-活性关系(Quantitative Structure-Activity Relationship,QSAR)是目前国内外一个活跃的研究领域。它主要基于各种分子描述符和模型算法,建立化合物的结构与其理化性质,生物学活性,毒理学效应,环境行为和归趋等的定性/定量关系。
随着计算机技术迅猛发展,QSAR的学术研究已步入到一个新水平,涉 及化学,药物,环境和健康等诸多领域。同时,随着监管机构对其认可度的提高,QASR在工业化学品、农药、 消毒剂、化妆品、食品接触材料和添加剂、医药等的研发、风险评估、注册和管理方面发挥着越来越重要的作用。
但QSAR并不是一个只要输入物质结构,甚至CAS号码,就能输出一份报告的简单工具。事实上,QSAR 的应用需要大量的理论和实践基础。只有对模型算法选择、化学信息学、实验方法、毒性/生物活性的作用机制、 可靠性验证、法规知识等具备相当深入的研究,才能准确地将之运用相关领域。因此QSAR模型的构建和使用对专业知识要求比较高,这对新接触QSAR的人来说往往会存在一定难度。
二、QSAR软件工具
为了推广QSAR技术的应用,各国监管机构和咨询公司开发了一些免费和商业的QSAR软件供使用者们使用。
免费软件:
1)OECD QSAR Toolbox
2)VEGA
3)Toxtree
4)ECOSAR
5)EPI Suite
三、商业QSAR软件与免费QSAR软件的区别
两者模型本身的差异主要体现在模型算法的差异与模型训练集的差异,商业(Q)SAR软件与免费(Q)SAR软件在模型算法上的差异相对较少,目前普遍的模型构建方法是优化或改进传统的统计模型算法,并引入不同的结果判定策略,以提高模型的预测能力。
两者最大的差异在于模型训练集的数量大小,由于数据来源版权问题,如对Ames实验结果的预测,免费(Q)SAR软件数据集规模大多在数千条左右,而绝大多数商业(Q)SAR软件由于数据来源多样,规模远大于免费(Q)SAR软件,因此不仅能够提高模型的预测能力,而且因为有更大的概率在训练集中找到相似结构的化合物,商业软件对预测结果的解释能力也更强。
但在两者的使用过程中,商业软件需要额外支付模型的使用费与数据的版权费。
四、 注意免费软件的版权问题
就QSAR应用而言,主要有两个关注点,一是QSAR软件中数据的使用权,二是QSAR软件本身的版权。对于第一个问题,在欧盟化学品或农药法规下进行相关项目登记时经常会遇到。
例如,如果找到了可用于read-across中类似物的数据,则可能会被要求跟数据持有人确认,以获取该数据的引用权。一些商业QSAR软件的数据集中也会含有私有数据,当把预测结果用于商业用途时,需要支付相应的数据使用费。而对于免费QSAR软件来说,版权问题则复杂的多。就开源软件而言,相关许可证的类型就相当复杂了。一些免费QSAR软件在版权申明中同时还会明确免费使用的情况仅适用于学术用途,而非商业目的。因此,把这些软件预测的结果用于原药等同性登记时,必须注意他们的版权申明,避免不必要的麻烦。
五、什么是规则模型和统计模型?哪类模型预测能力更强?
规则模型(rule-based model)和统计模型(statistic-based model)这两种(Q)SAR模型的类别仅是用以区分不同的(Q)SAR模型构建方法。
规则模型是基于专家经验所制定的各种规则所建立的,常见的模型OECD (Q)SAR Toolbox,Toxtree和Derek Nexus等;
而统计模型则是基于回归分析、支持向量机、神经网络等数学模型所建立的,常见的模型有EPI Suite, MultiCASE和Leadscope等。
同时,有的(Q)SAR软件,如VEGA等,其包含的多种模型中既有规则模型也有统计模型。因此,“某类(Q)SAR模型具有更强的预测能力”这一表述并不准确。
通常而言,(Q)SAR模型在正式发布前均会对其性能进行充分评估,一些机构如JRC,EFSA,NIH,FDA和EPA等定期也会利用新的数据集对已发布的(Q)SAR模型性能进行外部评估。但用于法规目的的(Q)SAR预测绝不是简单的模型输入与输出,除了需要满足(Q)SAR预测结果报告的规范化,更需要的是进行系统的专家评估(expert review),如判断预测化合物是否在模型的应用域中?能否在训练集中找到预测化合物的类似物?预测化合物是否具有显著的毒性作用机制?以及基于TTC方法的风险评估等。
六、中国农药登记中可以使用QSAR预测吗?
根据目前中国农药登记的相关法规,是不允许使用QSAR预测结果来代替相关实验资料的。在原药等同性评估中,中国遵循FAO规格指南中规定的评审要求,在毒理学评估中,主要依赖的仍然是Ames试验和急性毒性实验,当这些实验结果不能被认定为等同时,会补充要求提供其他亚急性、亚慢性、生殖发育等,但并不能以对杂质的QSAR预测结果作为替代。在新农药登记评估中,也并没有指南文件认可对农药的杂质、主要代谢物等使用QSAR预测的结果。然而,对企业来说,在正式开始试验开展之前,完全可以对可疑的杂质进行充分的QSAR预测,并以该预测结果指导正式的试验进行。
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只看该作者 沙发  发表于: 09-20
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